Рэнезин тбл прол п/п/о 1000мг №30

РЭНЕЗИН

Состав:

Одна таблетка с пролонгированным высвобождением, покрытая пленочной оболочкой содержит:
действующее вещество: ранолазин 1000 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 90 мг, повидон (К 30) 45 мг, лактозы моногидрат (Фарматоза DCL-15) 50 мг, гипромеллоза (Метоцел К4М) 300 мг, магния стеарат 15 мг;
состав пленочной оболочки: инстакоат желтый (IC-U-6727) 40 мг (гипромеллоза 65,0%, триацетин 8,0%, тальк 2,0%, титана диоксид (Е171) 24,46%, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,54%).

Фармакологическое действие:

Фармакодинамика
Ранолазин является ингибитором позднего тока ионов натрия в клетки миокарда. Снижение внутриклеточного накопления натрия ведет к уменьшению избытка внутриклеточных ионов кальция. Это уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Снижение избытка внутриклеточного кальция способствует расслаблению миокарда и, таким образом, снижает диастолическое напряжение стенки желудочков. Клиническим свидетельством торможения позднего натриевого тока под действием ранолазина служит значительное укорочение интервала QTc (QTc – корригированное значение QT с учетом частоты сердечных сокращений (ЧСС)) и положительное влияние на диастолическое расслабление, выявленное в открытом исследовании с участием пациентов с синдромом удлиненного интервала QT (пациенты с синдромом LQT-3, имеющие мутации гена SCN5A AKPQ). Эти эффекты препарата не зависят от изменений ЧСС, артериального давления (АД) или от степени расширения сосудов.
При применении ранолазина достоверно снижаются частота развития приступов стенокардии в неделю и потребление нитроглицерина короткого действия в сравнении с плацебо, независимо от пола пациентов.
Во время лечения развитие толерантности к ранолазину не происходит. После резкого прекращения приема препарата частота развития приступов стенокардии не увеличивается.
Ранолазин имеет значимое преимущество по сравнению с плацебо в увеличении времени до возникновения приступа стенокардии и до появления депрессии сегмента ST на 1 мм при приеме в дозе 500-1000 мг дважды в сутки. Препарат значительно улучшает переносимость физических нагрузок.
Для ранолазина зафиксирована зависимость «доза-эффект»: при приеме более высокой дозы антиангинальный эффект был выше, чем при приеме более низкой дозы.
Воздействие на гемодинамику: У пациентов, получавших ранолазин в виде монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными средствами, отмечено незначительное урежение ЧСС (<2 ударов в минуту) и снижение систолического АД (<3 мм рт.ст.).
В клинических исследованиях установлена эффективность и безопасность ранолазина для лечения пациентов со стабильной стенокардией, как в монотерапии, так и в комбинированной терапии, при недостаточной эффективности применения других антиангинальных препаратов (таких, как бета-адреноблокаторы и/или блокаторы «медленных» кальциевых каналов). По данным клинических исследований ранолазин не влияет на общую смертность, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и частоту возникновения аритмии, сопровождающихся симптомами, у пациентов со стабильной стенокардией.

Фармакокинетика
Всасывание: После приема ранолазина внутрь максимальная концентрация ранолазина в плазме крови (Сmax), как правило, достигается через 2-6 часов. При приеме ранолазина 2 раза в сутки равновесная концентрация обычно достигается в течение 3 дней. Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после приема препарата внутрь составляет 35-50%, с высокой степенью индивидуальной вариабельности. При повышении дозы от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки наблюдается 2,5-3 кратное увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») в равновесном состоянии.
У здоровых добровольцев Сmax в равновесном состоянии составляет приблизительно 1770 нг/мл, в равновесном состоянии AUC0-12 в среднем составляет 13 700 нг х ч/мл после приема препарата по 500 мг 2 раза в день. Прием пищи не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина.
Распределение: Приблизительно 62% ранолазина связывается с белками плазмы крови, в основном, с альфа-1 кислыми гликопротеинами и незначительно с альбумином. Средний объем распределения в равновесном состоянии (VSS) составляет около 180 л.
Метаболизм: Ранолазин подвергается быстрому и практически полному метаболизму преимущественно в печени. Наиболее важными путями метаболизма ранолазина являются О-деметилирование и N-деалкилирование. Ранолазин метаболизируется главным образом изоферментом CYP3A4, а также изоферментом CYP2D6. При приеме по 500 мг 2 раза в сутки у людей с недостаточной активностью изофермента CYP2D6, показатель AUC превышает аналогичную величину для людей с нормальной скоростью метаболизма на 62%.
Аналогичная разница для дозы 1000 мг дважды в сутки составила 25%.
Выделение: В неизмененном виде с мочой и калом выделяется менее 5% от принятой дозы ранолазина. Клиренс ранолазина зависит от дозы, снижаясь при ее повышении. Период полувыведения ранолазина в равновесном состоянии после приема внутрь составляет около 7 часов.

Особые группы пациентов
Хроническая сердечная недостаточность (III-IV функциональные классы по классификации NYHA)
При хронической сердечной недостаточности (ХСН) происходит повышение концентрации ранолазина в плазме крови приблизительно в 1,3 раза.
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести, по сравнению с добровольцами с нормальной почечной функцией, показатель AUC ранолазина был в среднем в 1,7-2 раза выше. Была отмечена значительная индивидуальная вариабельность величины AUC у добровольцев с почечной недостаточностью. AUC фармакологически активных метаболитов повышалась в 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.
Длительность нахождения ранолазина в плазме крови увеличивается в 1,2 раза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-60 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) было обнаружено увеличение длительности нахождения ранолазина в плазме крови в 1,3-1,8 раз.
Оценка влияния диализа на фармакокинетику ранолазина не проводилась.
Печеночная недостаточность
Показатель AUC ранолазина не изменяется у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности, однако повышается в 1,8 раз в случае печеночной недостаточности средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью); у таких пациентов было более выражено удлинение интервала QTc. Опыт применения ранолазина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствует.
Пожилой возраст
Клинически значимых изменений фармакокинетических параметров ранолазина в зависимости от возраста не наблюдалось.
У пожилых пациентов вследствие возрастного снижения функции почек возможно усиление действия ранолазина.
Масса тела
У пациентов с массой тела 40 кг было отмечено, что действие ранолазина в 1,4 раза превышает его действие у пациентов с массой тела 70 кг.

Показания к применению:

Стабильная стенокардия.
Препарат Рэнезин предназначен для применения в составе комплексной терапии для симптоматического лечения стабильной стенокардии напряжения в случае недостаточности эффективности и/или непереносимости антиангинальных препаратов «первого ряда» (таких, как бета-адреноблокаторы и/или блокаторы «медленных» кальциевых каналов).

Способ применения и дозы:

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости, не измельчая, не разламывая и не разжевывая.
Прием пищи не влияет на биодоступность ранолазина, поэтому препарат можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Для обеспечения указанного ниже режима дозирования при необходимости применения ранолазина в разовой дозе 500 мг следует назначать препараты других производителей в лекарственной форме «таблетки 500 мг». Рекомендованная начальная доза ранолазина для взрослых пациентов составляет 500 мг 2 раза в сутки. Через 2-4 недели доза ранолазина, при необходимости, может быть увеличена до 1000 мг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза ранолазина составляет 2000 мг.
При появлении побочных эффектов, вызванных приемом препарата (например, головокружение, тошнота или рвота), необходимо уменьшить разовую дозу до 500 мг.
Если после этого симптомы не исчезнут, применение препарата должно быть прекращено.
Для пациентов с ХСН (III-IV функциональные классы по классификации NYHA), с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-80 мл/мин), печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), а также для пациентов с массой тела менее 60 кг и пациентов старше 65 лет, а также пациентов, принимающих ингибиторы изофермента CYP3A4 и P-gp (Р-гликопротеин), рекомендуется титрация дозы препарата.

Предостережения и противопоказания:

повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ (см. раздел Состав);
дефицит лактазы, наследственная непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин);
печеночная недостаточность средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести;
одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон);
одновременное применение с антиаритмическими средствами класса IA (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид, соталол), за исключением амиодарона;
детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлены);
беременность;
период грудного вскармливания.

Побочные действия:

Побочные эффекты, наблюдаемые у пациентов, принимающих ранолазин, в большинстве случаев характеризуются легкой или средней степенью выраженности и развиваются обычно в течение первых 2-х недель применения.
Частоту возникновения побочных эффектов определяли как: очень часто (?1/10), часто (от ?1/100 до <1/10), нечасто (от ?1/1000 до <1/100), редко (от ?1/10 000 до <1/1000) и очень редко (<1/10 000).
Со стороны крови и лимфатической системы:
Нечасто: тромбоцитоз или лейкоцитоз.
Со стороны обмена веществ и питания:
Нечасто: снижение аппетита, анорексия, дегидратация.
Очень редко: гипонатриемия.
Со стороны психики:
Нечасто: тревога, бессонница, спутанность сознания, галлюцинации.
Редко: дезориентация.
Со стороны нервной системы:
Часто: головокружение, головная боль.
Нечасто: заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение, парестезия.
Редко: амнезия, сниженный уровень сознания, потеря сознания, паросмия, нарушение координации движений, нарушение походки.
Со стороны органа зрения:
Нечасто: нечеткость зрения, зрительные расстройства, диплопия.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
Нечасто: вертиго, шум в ушах.
Редко: снижение слуха.
Со стороны сердца:
Нечасто: удлинение корригированного интервала QTc.
Со стороны сосудов:
Нечасто: «приливы» (прилив крови к лицу), выраженное снижение АД.
Редко: похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Нечасто: одышка, кашель, носовые кровотечения.
Редко: ощущение сдавления в горле.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто: запор, тошнота, рвота.
Нечасто: боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка.
Редко: панкреатит, эрозивный дуоденит, гипестезия полости рта.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
Нечасто: кожный зуд, гипергидроз.
Редко: аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, кожная сыпь, ангионевротический отек.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Нечасто: боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов.
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
Нечасто: дизурия, гематурия, хроматурия.
Редко: острая почечная недостаточность, задержка мочи.
Со стороны половых органов:
Редко: эректильная дисфункция.
Общие расстройства:
Часто: астения.
Нечасто: повышенная утомляемость, периферические отеки.
Лабораторные и инструментальные данные:
Нечасто: повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, снижение массы тела.
Редко: повышение активности «печеночных» ферментов.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Взаимодействие:

Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4.
Одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP3A4 повышает концентрацию ранолазина в плазме крови. Вероятность развития дозозависимых побочных эффектов (например, тошнота, головокружение) может также увеличиваться с повышением концентрации ранолазина в плазме крови.

Одновременное применение противопоказано:
Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4
Одновременное применение ранолазина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное лечение кетоконазолом 200 мг 2 раза в сутки повышает AUC ранолазина в 3,0-3,9 раз. Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором изофермента CYP3A4.

Одновременное применение с осторожностью:
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4
Дилтиазем (180-360 мг один раз в сутки), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывает в зависимости от дозы повышение средних равновесных концентраций ранолазина в плазме крови в 1,5-2,4 раз. Для пациентов, получающих дилтиазем и другие умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, флуконазол), рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина.
Индукторы изофермента CYP3A4
Не следует начинать прием ранолазина пациентам, принимающим индукторы изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)). Так как, например, рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает равновесную концентрацию ранолазина в плазме крови примерно на 95%.
Ингибиторы изофермента CYP2D6
Ранолазин частично метаболизируется изоферментом CYP2D6. Одновременное применение ранолазина с ингибиторами изофермента CYP2D6 может приводить к повышению концентрации ранолазина в плазме крови. Одновременное применение ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки с мощным ингибитором изофермента CYP2D6 пароксетином 20 мг 1 раз в сутки повышает среднюю концентрацию ранолазина в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 1,2 раза. Коррекции дозы не требуется. Одновременное применение ранолазина 500 мг 2 раза в сутки и мощного ингибитора изофермента CYP2D6 может привести к повышению AUC ранолазина приблизительно на 62%.
Ингибиторы/субстраты P-gp (Р-гликопротеин)
Ранолазин является субстратом P-gp. Ингибиторы P-gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг три раза в сутки) повышает равновесные концентрации ранолазина в 2,2 раза. Для пациентов, получающих ингибиторы P-gp, рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина.
С другой стороны, ранолазин является умеренным ингибитором P-gp и может увеличивать концентрацию в плазме крови субстратов P-gp. Тканевое распределение лекарственных веществ, которые транспортируются с помощью P-gp, может быть увеличено.
Субстраты изофермента CYP2D6
Имеются данные, что ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6.
Прием ранолазина по 750 мг 2 раза в день повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1,8 раз. Поэтому, при одновременном применении с ранолазином, может усиливаться действие метопролола или других субстратов изофермента CYP2D6 (например, пропафенон и флекаинид, в меньшей степени, трициклические антидепрессанты и нейролептики), вследствие этого может потребоваться снижение дозы этих лекарственных средств.
Субстраты изофермента CYP2B6
Потенциал к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен. Во время назначения совместно с субстратами изофермента CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.
Дигоксин
Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1,5 раза при одновременном применении дигоксина и ранолазина. Поэтому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и после окончания терапии ранолазином.
Субстраты изофермента CYP3A4
Ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что может привести к повышению концентрации субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови и потребовать коррекции дозы чувствительных субстратов изофермента CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин) и субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус).
Симвастатин
Метаболизм и клиренс симвастатина в высокой степени зависят от изофермента CYP3A4. Прием ранолазина по 1000 мг 2 раза в день повышает концентрацию лактона симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови приблизительно в 2 раза. Прием симвастатина в высоких дозах ассоциирован с развитием рабдомиолиза, также были описаны случаи развития рабдомиолиза при одновременном применении ранолазина и симвастатина. Максимальная доза симвастатина для пациентов, одновременно принимающих ранолазин, не должна превышать 20 мг/сутки.
Аторвастатин
Одновременное применение ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки и аторвастатина 80 мг 1 раз в сутки увеличивает Сmax и AUC аторвастатина в 1,4 и в 1,3 раза соответственно, Сmax и AUC метаболитов аторвастатина изменяются не более чем на 35%. При одновременном применении ранолазина и аторвастатина может потребоваться снижение дозы аторвастатина и проведение надлежащего клинического контроля.
Для других статинов, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 (ловастатин), может потребоваться коррекция дозы.
Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус
Увеличение концентрации в плазме крови такролимуса, субстрата изофермента CYP3A4, было отмечено у пациентов на фоне применения ранолазина. При одновременном применении такролимуса и ранолазина рекомендуется проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и, при необходимости, проводить коррекцию дозы. Такой подход рекомендован и для других субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус).
Субстраты транспортера органических катионов 2 (ОСТ)
При одновременном применении ранолазина 500 мг и 1000 мг 2 раза в сутки и метформина 1000 мг 2 раза в сутки, концентрация метформина в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа повышается в 1,4 и в 1,8 раз соответственно. Возможно повышение концентрации в плазме крови других субстратов ОСТ2, включая пиндолол и варениклин, при одновременном применении с ранолазином.
Препараты, удлиняющие интервал QТс
Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QTc, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. К числу таких лекарственных средств относятся определенные антигистаминные препараты (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), определенные противоаритмические средства (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), а также эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).

Форма выпуска:

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 1000 мг.
По 10 таблеток в блистер из ПВХ пленки и алюминиевой фольги. По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Дополнительно:

Препарат применяется длительно.
Почечная недостаточность
Для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-80 мл/мин) рекомендуется титрация дозы. Препарат противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <30 мл/мин).
Учитывая возможность снижения функции почек с возрастом, у пациентов пожилого и старческого возраста необходимо регулярно проводить мониторинг оценки состояния функции почек при длительном применении препарата.
Печеночная недостаточность
Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется титрация дозы. Препарат противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести.
Пожилой возраст (старше 65 лет)
У пациентов пожилого возраста может наблюдаться усиление действия препарата из-за возрастного снижения функции почек. Отмечается повышенная частота возникновения побочных эффектов.
Масса тела (менее 60 кг)
Подбор дозы для пациентов с массой тела менее 60 кг должен проводиться с осторожностью, т.к. случаи побочных эффектов у таких пациентов наблюдались чаще.
Хроническая сердечная недостаточность
Подбор дозы для пациентов с ХСН средней или тяжелой степени тяжести (III-IV функционального класса по классификации NYHA) следует проводить с осторожностью.
Необходимо проводить частый мониторинг развития побочных эффектов, при необходимости дозу препарата следует снизить или отменить лечение.
Удлинение интервала QT
Популяционный анализ объединенных данных, полученных при исследовании пациентов и здоровых добровольцев, показал, что зависимость длительности интервала QTc от концентрации в плазме крови может быть оценена как 2,4 мс на 1000 нг/мл, что приблизительно равно повышению с 2 до 7 мс для диапазона концентраций в плазме крови, соответствующего дозе от 500 до 1000 мг ранолазина, принимаемой 2 раза в сутки. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT в анамнезе, наличием удлинения интервала QT в семейном анамнезе, пациентов с известным приобретенным удлинением интервала QT, а также пациентов, получающих лечение препаратами, влияющими на интервал QTc.
Недостаточная активность изофермента CYP2D6:
Риск увеличения частоты возникновения побочных эффектов в указанных группах повышается у пациентов с недостаточной активностью изофермента CYP2D6 (пациенты с «медленным» метаболизмом) по сравнению с пациентами с нормальной способностью к метаболизации изофермента CYP2D6 (пациенты с «быстрым» метаболизмом). Меры предосторожности разработаны с учетом риска для пациентов с «медленным» метаболизмом изофермента CYP2D6 и являются необходимыми в случае, если статус метаболизма изофермента CYP2D6 неизвестен. Для пациентов с «быстрым» метаболизмом изофермента CYP2D6 нет необходимости в таких мерах предосторожности. У пациентов, с выявленным (например, путем генотипирования) или известным ранее интенсивным статусом метаболизма изофермента CYP2D6, препарат должен применяться с осторожностью в случае, если у пациента имеется сочетание нескольких перечисленных выше факторов риска.

Условия хранения:

При температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.
Не применять по истечении срока годности указанного на упаковке.